Cell子刊：小分子組合療法促進(jìn)心臟再生，或可治療心梗

　　心血管疾病是威脅人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手，其中急性心�？蓪�(dǎo)致心肌細(xì)胞大量死亡，而剩余的心肌再生能力有限，最終導(dǎo)致心臟纖維化和心力衰竭。

　　目前臨床上治療心衰的方法只能部分緩解心�；颊叩陌Y狀，無(wú)法從根本上解決心梗后心肌細(xì)胞大量丟失的問(wèn)題，所以業(yè)界對(duì)心臟再生醫(yī)學(xué)寄予厚望。但心臟再生領(lǐng)域仍存在許多未解決的問(wèn)題，如尚未找到成年哺乳動(dòng)物心臟干細(xì)胞，心臟細(xì)胞移植效率低且容易引起心律失常，心臟纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞效率低等。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚(yú)和乳鼠的心臟損傷后主要通過(guò)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖實(shí)現(xiàn)原位心臟再生，但是成年哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞增殖率非常低，導(dǎo)致心臟損傷后不能再生。

　　因此，提高成年哺乳動(dòng)物內(nèi)源性心肌細(xì)胞的增殖對(duì)心臟再生至關(guān)重要。然而目前已報(bào)道的基因、miRNAs、化學(xué)小分子等誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞增殖的手段存在效率低、容易引起心律失常、需要依賴(lài)病毒作為遞送工具等不足，不能滿(mǎn)足臨床轉(zhuǎn)化需求。

　　近日，北京大學(xué)熊敬維教授、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光教授、復(fù)旦大學(xué)趙世民教授團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Stem Cell期刊發(fā)表了題為：A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration的研究論文。

　　該研究首次報(bào)道了5個(gè)小分子藥物組合可以有效促進(jìn)成年大鼠心臟再生，并且證明該藥物組合對(duì)心肌梗死有良好的治療作用。

　　為了解決心臟再生重大難題，研究團(tuán)隊(duì)首先利用雙熒光細(xì)胞周期報(bào)告系統(tǒng)FUCCI（標(biāo)記有絲分裂S-G2-M期）和MADM（顯示胞質(zhì)分裂），以及一套高通量篩選系統(tǒng)，從化學(xué)小分子文庫(kù)中篩選出13個(gè)能有效誘導(dǎo)心肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的小分子。

　　值得一提的是，除MCT1抑制劑外，單個(gè)小分子基本不能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞胞質(zhì)分裂。因此研究者將單個(gè)小分子兩兩組合后驗(yàn)證其藥效，并結(jié)合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)促增殖效果最佳的小分子組合，進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)由鹽酸去氧腎上腺素（α-adrenergic receptor激動(dòng)劑）、巴瑞克替尼（JAK抑制劑）、去氫駱駝蓬堿（DRYK抑制劑）、VO-Ohpic trihydrate（PTEN抑制劑）和AZD3965（MCT1抑制劑）組成的小分子組合5SM，可成功誘導(dǎo)成年大、小鼠和人的心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并且發(fā)生胞質(zhì)分裂。

　　隨后研究人員建立大鼠心肌梗死模型，發(fā)現(xiàn)5SM可顯著改善成年大鼠心梗后的心臟功能，減少心臟纖維化面積。最后研究人員結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）、ATAC-seq等組學(xué)和生物化學(xué)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)5SM誘導(dǎo)靜止期的心肌細(xì)胞進(jìn)入去分化狀態(tài)，隨后進(jìn)入增殖狀態(tài)；同時(shí)，5SM通過(guò)激活乳酸信號(hào)和mTOR通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)換，最終誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖和分裂（見(jiàn)下圖）。

　　該研究在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)促進(jìn)心臟原位再生的全小分子藥物組合，揭示了心臟再生領(lǐng)域新的細(xì)胞和分子機(jī)制，為臨床轉(zhuǎn)化提供了新的候選小分子藥物及新技術(shù)。

　　北京大學(xué)熊敬維教授、雷曉光教授以及復(fù)旦大學(xué)趙世民教授為共同通訊作者。北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院博士研究生杜建勇（已經(jīng)畢業(yè)）和鄭麗霞為共同第一作者，中科院遺傳發(fā)育所屠強(qiáng)研究員和楊航、同濟(jì)大學(xué)魏珂教授和馮夢(mèng)穎、復(fù)旦大學(xué)楊萬(wàn)潔、北京大學(xué)朱小君副研究員、高芃博士、郭富生、梁如琪、白林鷺、王子豪等對(duì)本文做出了重要貢獻(xiàn)。

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.009

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